O tema da Hospital Fest 2009 celebra as promessas da Biologia Molecular para fazer da Medicina Personalizada um dos pilares da medicina do século XXI.
A personalização é o reconhecimento de que existem diferenças entre as pessoas. Somos semelhantes, mas não somos iguais. Cada um de nós é um indivíduo único, geneticamente falando. Nosso DNA carrega a combinação de genes que herdamos de nossos antepassados e que vem sendo transmitido de geração em geração desde que a vida teve início. Mas embora todos compartilhemos do mesmo genoma, já foram identificados mais de 2,3 milhões de variações nas seqüências no genoma humano. Por sermos formados por uma combinação única de genes, cada um de nós é singular em sua individualidade genética. Por essa razão, portanto, cada um de nós reage de maneira particular diante dos males que nos afligem pela nossa condição humana.
Durante muito tempo se imaginou que o remédio que curava um devia curar todos. E era desalentador para o médico constatar, a todo o instante, que não era bem assim que muitos medicamentos funcionavam. Algo de caprichoso devia haver na natureza que se interpunha até no mais cuidadoso planejamento terapêutico e frequentemente frustrava as expectativas do mais meticuloso dos médicos.
"Por muitos anos temos ouvido sobre como as pessoas são idênticas entre elas e até em relação a outros primatas. Mas avanços em várias frentes levaram pela primeira vez a concluir que há uma grande diferença entre os genomas de cada indivíduo", disse recentemente o editor de ciências físicas da Revista Science, acrescentando que esta constatação "é um imenso salto conceitual que afetará a vida humana desde como os médicos tratam as doenças até como nos vemos enquanto indivíduos".
Então, na década de 50 do século passado, começamos a desvendar os mistérios que encobriam o comportamento imprevisível da mãe natureza no que diz respeito ao metabolismo das drogas e dos fármacos.
A partir da descoberta do DNA e do papel fundamental dos genes na composição do chamado livro da vida ficou evidenciado que o perfil genético de um indivíduo podia não determinar necessariamente o destino genético de seu portador, mas estabelecia limites e ditava o contexto de seu desenrolar. Precisávamos aprender a ler seu conteúdo e a entender sua mensagem. Tínhamos que aprender a lidar com as regras de sua expressão e descobrir maneiras de circunscrever as limitações que figuram em nosso destino genético.
A abordagem tradicional da medicina sempre se assentou nos estudos epidemiológicos que envolvem grandes agrupamentos humanos. Trabalhava-se com a maioria. Com a média. Certamente, a adoção sistemática da melhor evidencia científica, derivada dos estudos e testes clínicos, produziu um grande avanço e revolucionou a prática médica dos últimos 50 anos. Todavia, os conhecimentos adquiridos a partir de estudos com grupos populacionais numerosos tendem a não levar em conta os casos especiais, tidos como desvios e pontos fora da curva. É verdade que oferecem valiosa contribuição para o diagnóstico e o tratamento da média das pessoas, entretanto, nem sempre as regras são validas para todos os indivíduos e aplicáveis a todas as condições. As numerosas exceções que se verificavam no dia a dia da prática médica impunham cautela e respeito ao grande número de diferentes perfis genéticos e distintos polimorfismos existentes na população.
Preconizada desde a última década do século XX, a medicina sob medida requeria avanços da biologia molecular e o desenvolvimento de técnicas diagnósticas específicas. Para ser efetiva, a medicina personalizada precisa levar em conta não apenas os polimorfismos e o metabolismo de cada paciente, mas também se valer dos conhecimentos da biologia molecular para orientar a conduta terapêutica e contribuir na seleção e prescrição dos medicamentos.
Segundo o médico Ismael Dale Cotrim Guerreiro da Silva, oncologista, com pós doutorado em Biologia Molecular e coordenador do Centro de Biologia Molecular do Salomão & Zoppi Medicina Diagnóstica, a medicina personalizada compreende o campo da Farmacogenética, a qual diz respeito à capacidade, herdada de nossos pais, em responder a diferentes fármacos.
Entre os avanços mais recentes da Farmacogenética está o exame AmpliChip CYP 450 da Roche Diagnóstica. Pelo seu caráter inovador e pelo potencial de influir diretamente nas práticas de diagnóstico e nas opções terapêuticas, Trata-se do primeiro exame realizado em “microarray” autorizado no mundo. O AmpliChip foi escolhido como Produto do Ano e recebeu o Prêmio Hospital Best.
É importante destacar que o AmpliChip não é apenas mais um kit para exames de rotina. Ao identificar o tipo de metabolismo das pessoas e permitir a previsão da resposta a um grande número de medicamentos ele está destinado a ser tão disseminado como hoje são os exames para determinar o tipo sanguineo. Trata-se, portanto, de um novo paradigma. É o primeiro exame de farmacogenética com potencial para fazer parte do cotidiano da medicina. Muito breve, possivelmente em cinco ou dez anos, o mapeamento do Citocromo P-450 (abreviado como CYP450) será um procedimento de rotina para a internação hospitalar e deverá figurar em grande número de protocolos clínicos.
O exame com o AmpliChip CYP450 permite saber como uma pessoa aproveita uma grande variedade de medicamentos. O que o exame mostra, na verdade, é a velocidade do processamento dos fármacos, que pode variar de pessoa para pessoa. Para efeitos práticos, o metabolismo divide-se em quatro categorias:
Metabolismo Ultra-Rápido
Metabolismo Extensivo
Metabolismo Intermediário
Metabolismo Pobre
Para classificar em que categoria se encaixa um dado paciente a técnica se vale de um tipo de “chip” de aplicação biológica. Esse “chip”, que, aliás, não tem parentesco com os “chips” de computador, dispõe de um micro-tabuleiro onde as “casas” microscópicas são ocupadas com sequencias de fragmentos de DNA. Esta tabuleiro, que recebe o nome de “microarray”, ou de microarranjo, recebe fragmentos do DNA do paciente e, por meio de um complexo processo de absorção seletiva, permite identificar 28 polimorfismos ou mutações do gene CYP2D6 e 2 polimorfismos do gene CYP2C19.
Esses genes, de nomes complicados que parecem ter saído do filme “Guerra na Estrelas”, são fundamentais para o metabolismo dos medicamentos. O gene CYP2D6, por exemplo, participa da metabolização de cerca de 25 por cento de todos os medicamentos utilizados clinicamente. Quer dizer, um em cada quatro medicamentos expostos na prateleira da farmácia depende diretamente deste gene para funcionar no organismo humano.
Assim, no caso de antidepressivos, por exemplo, se o paciente for um pobre metabolizador, as doses usuais dos medicamentos metabolizados pelo gene poderão alcançar concentrações muito altas e produzir efeitos colaterais indesejáveis. Se, ao contrário, ele for um metabolizador ultra-rápido, as doses usuais poderão ser insuficientes e não produzir os efeitos terapêuticos esperados. Portanto a presença de polimorfismos no DNA do paciente pode alterar significativamente a maneira como ele vai reagir aos medicamentos que são metabolizados pelo gene.
A lista de medicamentos que dependem do gene CYP2D6 inclui antiarrímicos, betabloqueadores, antidepressivos, antipsicóticos e outros. O CYP2D6 também exerce um papel importante no caso de muitos pró-fármacos, ou seja, de drogas que precisam ser transformadas no organismo para se converterem nas substâncias ativas. Um exemplo é o tamoxifeno, um antiestrogênico largamente utilizado no tratamento e prevenção do câncer de mama. Essa substancia, entretanto, precisa ser transformada em outra para alcançar sua eficácia. A substância ativa é, na verdade, o endoxifeno. Esse é que vem a ser o metabolito que efetivamente atua contra o câncer.
Evidentemente, se o médico toma conhecimento da dificuldade do paciente em converter o tamoxifeno em endoxifeno, ele poderá compensar esta deficiência utilizando uma abordagem terapêutica diferente. A prática usual ainda é a de ajustar a dosagem dos medicamentos na base da tentativa e erro. Até recentemente não havia mesmo outra alternativa. Com o advento do novo exame de famacogenética, entretanto, passou a ser possível conhecer o genótipo do paciente antes de iniciar o tratamento. A vantagem é que, além de reduzir o risco de eventos adversos, é possível ganhar tempo e atingir a terapia ideal mais rapidamente. Sem dúvida, um benefício particularmente desejável em doenças de progressão rápida como é o caso do câncer.
Com o novo exame, trazido ao Brasil pelo Salomão & Zoppi Medicina Diagnóstica, a medicina sob medida começa a se tornar realidade. Os custos ainda limitam sua adoção mais extensiva, mas a tendência é que eles caiam rapidamente e passem a ser patrocinados pelas operadoras de saúde. É possível, portanto, que muito breve o nome dos genes CYP2D6 e CYP2C19 deixe de soar intergaláctico e se incorpore ao dia a dia de uma medicina mais personalizada e mais capaz de oferecer a cura certa para as pessoas certas.
